Εργαστηριακός Έλεγχος Θρομβοφιλίας για ζευγάρια με προβλήματα γονιμότητας

Ως Θρομβοφιλία ορίζεται μια επίκτητη ή κληρονομική διαταραχή που σχετίζεται με τη θρόμβωση του αίματος στα αγγεία. Η κλινική εκδήλωση της θρομβοφιλίας μπορεί να περιλαμβάνει σοβαρά θρομβοεμβολικά επεισόδια όπως εν τω βάθει φλεβική  θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, επιφανειακή φλεβική θρόμβωση κ.α., καθώς και επαναλαμβανόμενες αποβολές σε εγκύους και διάφορες σοβαρές διαταραχές κατά την κύηση.

Συγκεκριμένα για το τελευταίο, κατά τη διάρκεια της σύλληψης του εμβρύου και στην περίοδο της προσκόλλησής του στη μήτρα γίνεται προσπάθεια αιμάτωσής του από την κυκλοφορία της μητέρας  και είναι καταστροφικό να μην καταστέλλεται τοπικά ο μηχανισμός πήξης του αίματος, γεγονός που οδηγεί σε επαναλαμβανόμενες αποβολές ή αποτυχίες στην εμφύτευση σε προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης. Στις περιπτώσεις εκείνες που επιτυγχάνεται σύλληψη η τάση σχηματισμού θρόμβων από τη μητέρα μπορεί να οδηγήσει αργότερα σε σοβαρές διαταραχές κατά την κύηση όπως σοβαρή προεκλαμψία, αποκόλληση πλακούντα, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, ή και  ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου.

Στους δημογραφικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια μεταξύ των ατόμων με θρομβοφιλία περιλαμβάνονται η μεγάλη ηλικία, η παχυσαρκία, οι χειρουργικές επεμβάσεις, τα τραύματα, η παραμονή στο νοσοκομείο, τα κακοήθη νεοπλάσματα, η παρατεταμένη ακινησία, η χρήση αντισυλληπτικών, η θεραπεία με οιστρογόνα, ταμοξιφαίνη, ραλοξιφαίνη και φάρμακα για υποβοηθούμενη αναπαραγωγή.

Η τάση σχηματισμού θρόμβων μπορεί να έχει κληρονομηθεί στο άτομο από τον ένα ή και από τους δύο γονείς του μέσω των γονιδίων τους (κληρονομική θρομβοφιλία) ή να οφείλεται σε διάφορες επίκτητες καταστάσεις και συνθήκες που μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της ζωής (επίκτητη θρομβοφιλία).

Στις κληρονομικές μορφές θρομβοφιλίας περιλαμβάνονται:

  • Ελλειψη (λόγω χαμηλών επιπέδων ή μη λειτουργικής) Αντιθρομβίνης
  • Ελλειψη (λόγω χαμηλών επιπέδων ή μη λειτουργικής) Πρωτεϊνης C
  • Ελλειψη (λόγω χαμηλών επιπέδων ή μη λειτουργικής) Πρωτεϊνης S
  • Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C λόγω μετάλλαξης στον παράγοντα πήξης του αίματος V (R506Q, Leiden)
  • Μετάλλαξη του γονιδίου προθρομβίνης (G20210A)
  • Συνδυασμός των παραπάνω ελλείψεων/μεταλάξεων

Επίσης διαταραχές που σχετίζονται με την θρομβοφιλία και μπορεί να είναι κληρονομικές είναι:

– η αύξηση της συγκέντρωσης των παραγόντων της πήξης

– η έλλειψη του παράγοντα ΧΙΙ (FΧΙΙ)

– η υπερομοκυστεϊναιμία και

– κάποιες μορφές δυσινωδογοναιμίας (πολύ σπάνιες)

Στις επίκτητες μορφές θρομβοφιλίας περιλαμβάνονται:

1.      Παρουσία αντιπηκτικού λύκου (αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα)

2.      Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη  και ινοδώλυση

3.      Επίκτητη έλλειψη ινωδογόνου, πρωτεϊνης C, πρωτεϊνης S και αντιθρομβίνης λόγω ηπατοπάθειας ή λόγω λήψης αντιπηκτικών (βαρφαρίνης, κουμαρινικών) που αναστέλλουν την βιταμίνη Κ

4.      Θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα

5.      Εγκυμοσύνη ή θεραπεία με οιστρογόνα

6.      Νεφρωτικό σύνδρομο

7.      Δρεπανοκυτταρική αναιμία

Εξετάσεις διάγνωσης θρομβοφιλίας και υπογονιμότητα*

Σε παλαιότερες και πρόσφατες αναδρομικές μελέτες στην επιστημονική βιβλιογραφία φαίνεται ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ μητρικής θρομβοφιλίας με τη μεμονωμένη απώλεια εμβρύου >10ης εβδομάδας και ειδικά >20ης εβδομάδας κύησης και όχι με την πρώιμη αποβολή, καθώς και με αποτυχημένες απόπειρες φυσιολογικής σύλληψης ή μετά από εξωσωματική γονιποποίηση. Για την αποσαφήνιση της συσχέτισης μητρικής θρομβοφιλίας και απώλειας εμβρύου σε μεγάλη ηλικία κύησης έχουν επίσης γίνει αρκετές προοπτικές μελέτες. Το συμπέρασμα από αυτές, αλλά και οι οδηγίες των διεθνών επιστημονικών οργανισμών (ACOG, ACCP, RCOG) αναφέρουν ότι ο έλεγχος θρομβοφιλίας δεν πρέπει να γίνεται ως ρουτίνα αλλά μόνο όταν τα αποτελέσματα θα επηρεάσουν την αντιμετώπιση στην κύηση ή στον τοκετό. Δεν πρέπει να γίνει όταν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου και η έγκυος θα λάβει οπωσδήποτε αντιπηκτική αγωγή. Ετσι, συνιστάται έλεγχος σε γυναίκες με ιστορικό φλεβοθρόμβωσης που συνδέεται με παροδικό παράγοντα κινδύνου, όπως κάταγμα, χειρουργική επέμβαση ή παρατεταμένη ακινησία. Σε απουσία θρομβοφιλίας οι έγκυες έχουν χαμηλό κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης, και δεν χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής στην κύηση, ενώ αν έχουν θρομβοφιλία έχουν αυξημένο κίνδυνο που εξαρτάται από το είδος της θρομβοφιλίας. Επίσης συνιστάται σε γυναίκες χωρίς ιστορικό θρόμβωσης που έχουν συγγενείς 1ου βαθμού με ιστορικό υψηλού κινδύνου θρομβοφιλίας ή φλεβοθρόμβωσης σε ηλικία <50 ετών.

Οι αρχικές εξετάσεις για τη διερεύνηση πιθανής θρομβοφιλίας (μετά από λήψη λεπτομερούς ιστορικού) περιλαμβάνουν:

● Αντίσταση στην πρωτεϊνη C (APC resistance): Η μέτρηση της APCR πρέπει να γί- νεται με μεθόδους 2ης γενιάς και είναι αξιόπιστη στην κύηση και σε θρόμβωση, αλλά δεν είναι αξιόπιστη σε λήψη αντιπηκτικής αγωγής. Σε χαμηλά επίπεδα APC resistance γίνεται μοριακός έλεγχος για μεταλλάξεις στον παράγοντα πήξης V (Factor V-Leiden).

● Παράγοντας πήξης ΙΙ (Προθρομβίνη G20210A): γίνεται μοριακός έλεγχος και είναι αξιόπιστος, σε κύηση, σε θρόμβωση και σε λήψη αντιπηκτικής αγωγής.

● Δραστικότητα πρωτεϊνης C: είναι αξιόπιστη στην κύηση, αλλά δεν είναι αξιόπιστη σε θρόμβωση και σε λήψη αντιπηκτικής αγωγής.

● Eπίπεδα πρωτεϊνης S: Η μέτρηση δεν είναι αξιόπιστη στην κύηση, σε θρόμβωση και σε λήψη αντιπηκτικής αγωγής. Αν είναι απαραίτητη η μέτρηση στην κύηση, τα κατώτερα φυσιολογικά όρια είναι 30% στο 2ο τρίμηνο και 24% στο 3ο τρίμηνο.

● Δραστικότητα αντιθρομβίνης: Η μέτρηση είναι αξιόπιστη στην κύηση αλλά δεν είναι αξιόπιστη σε θρόμβωση και σε λήψη αντιπηκτικής αγωγής.

Επιπρόσθετα οι ασθενείς πρέπει να ελεγχθούν για αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (επίκτητη θρομβοφιλία) με τη μέτρηση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Ιδιαίτερα σε γυναίκες με ιστορικό απώλειας εμβρύου και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να βελτιωθεί η έκβαση της κύησης με θεραπευτική αγωγή.

Συνδυασμός επιβαρυντικών αλλαγών στα γονίδια που κωδικοποιούν για πρωτεϊνες που συμμετέχουν στους μηχανισμούς πήξης/ινωδόλυσης μπορεί να έχει δυσμενές φαινοτυπικό αποτέλεσμα και εκδήλωση συμπτωμάτων θρομβοφιλίας.

Ιδιαίτερη σημασία και λήψη κλινικής γενετικής συμβουλής αλλά και παραπομπή σε ειδικό αιματολόγο θα πρέπει να δίδεται στους ασθενείς εκείνους που αποκαλύπτεται ότι διαθέτουν παράγοντες κινδύνου εμφάνισης θρομβοφιλίας. Οι συμβουλές θα πρέπει να περιλαμβάνουν αλλαγές στη διατροφή και στον τρόπο διαβίωσης, ειδική μέριμνα πριν από τη χρήση αντισυλληπτικών στις γυναίκες, καθώς και προληπτικό έλεγχο άλλων μελών της οικογένειας.

Γενικά η θρομβοφιλία είναι πολύ πιο κοινή στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Πιθανά, από βιολογική και εξελιχτική άποψη να αποτελεί πλεονέκτημα επιβίωσης για τις γυναίκες να έχουν θρομβοφιλία, γιατί έτσι κινδυνεύουν λιγότερο να πεθάνουν από επιλόχεια αιμοραγία, που αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στις γυναίκες που κυοφορούν.

*Για την βέλτιστη λήψη αξιόπιστων αποτελεσμάτων οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν αναστολείς της βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη, κουμαρινικά), ηπαρίνη, ινωδολυτικούς παράγοντες, αναστολείς αιμοπεταλίων κ.α.

ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/83093
  2. Αίμα, Τεύχος 5(1), 2014
  3. Ling X, Delorme M, Berry L, et al. Alpha-2- macroglobulin remains as important as antithrombin III for thrombin regulation in cord plasma in the presence of endothelial cell surfaces. Pediatr Res. 1995; 37:373-378.
  4. Nowak-Gottl U, Kosch A, Schlegel N. Thromboembolism in newborns, infants and children. Thromb Haemost 2001; 86:1-18
  5. Turebylu R, Salis R, Erbe R, Martin D, Lakshminrushima S, Ryan RM. Genetic prothrombotic mutations are common in neonates but are not associated with umbilical catheterassociated thrombosis. J Perinatol. 2007; 27:490-495.
  6. Nowak-Gottl U, von Kries R, Gobel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two-year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997; 76:F163-F167
  7. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Barm A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB: Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9 13.
  8. Coulam CB, Jeyendran RS, Fishel LA, Roussev R: Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2006; 55:360- 368.
  9. Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, Acosta VA, Roussev R: Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol 2006; 56:230 -236.
  10. Cowchock S: Antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1998; 7(Suppl. 2):S95–S97. 5 Qublan HS, Eid SS, Ababneh HA, Amarin ZO, Smadi AZ, Al-Khafaji FF, Khader YS: Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure. Hum Reprod 2006; 21:2694 2698.
  11. Kutteh WH: Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1584 -1589.
  12. De Carolis S, Ferrazzani S, De Stefano V, Garofalo S, Fatigante G, Rossi E, Leone G, Caruso A: Inherited thrombophilia: treatment during pregnancy. Fetal Diagn Ther 2006; 21:281 -286.
  13. Sarto A, Rocha M, Geller M, Capmany C, Martinez M, Quintans C, Donaldson M, Pasqualini RS:Treatment with enoxaparin adapted to the fertility programs in women with recurrent abortion and thrombophilia.Medicina (B Aires) 2001; 61:406-412.
  14. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS: Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 83:693-697.
  15. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herrada J: Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin. Fertil Steril 2005; 83:684-690.
  16. Kupferminc, JF, Eldor, A. et al : Increased frequency of Genetic Thrombophilia in Women with complications of Pregnancy. New England Journal of Medicine 1999; 340 pp 9-13.

 

ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΟΥΛΑΚΗΣ

Παντελής Κωνσταντουλάκης, PhD
Μοριακός Βιολόγος – Γενετιστής

ivfnetworkΕργαστηριακός Έλεγχος Θρομβοφιλίας για ζευγάρια με προβλήματα γονιμότητας